Biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer, ¿qué hay de nuevo?

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Ancianos en el parque

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Desde hace meses, hemos venido hablando en nuestro blog amplia-mente.com acerca de los biomarcadores estudiados en la actualidad para llegar a un diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer, pero ¿qué hay de nuevo en este campo?

Biomarkers of Alzheimer disease, what’s new?

For months, we have been talking in our blog amplia-mente.com about today biomarkers studied to reach an early diagnosis of Alzheimer’s disease, but what is new in this field?

La enfermedad de Alzheimer es un problema que preocupa a amplia-mente.com, y dentro de este cuadro patológico, es el diagnóstico precoz el que nos ha llevado a escribir varias de nuestras entradas, veánse por ejemplo “Diagnóstico precoz del Alzheimer” o “¡No es Alzheimer todo lo que se olvida!” o “Detección precoz del deterioro cognitivo“, en todos ellos llamábamos la atención sobre las recientes investigaciones acerca de que biomarcadores se estaban estudiando para llegar a dicho diagnóstico precoz. Entre otros destacábamos como se han identificado 17 genes que manifiestan cambios relacionados con la edad en el giro dentado, detectándose que la proteína RbAp48 es abundante en el hipocampo de personas jóvenes, pero se vuelve cada vez más escasa a medida que se envejece y se desarrolla la enfermedad de Alzheimer. Así mismo se ha descrito una disminución en el contenido de ADN mitocondrial (ADNmt) en el LCR, que puede ser un indicador preclínico de esta enfermedad.

Alzheimer’s disease is a problem that worries amplia-mente.com, and within this pathological condition, early diagnosis is what has led us to write several of our posts, please read eg “Early diagnosis of Alzheimer” or “Alzheimer’s not forget all that! “or “Early detection of cognitive impairment” they all called attention to recent research on biomarkers that are being considered to reach that early diagnosis. Among others we highlighted as identified 17 genes that show age-related changes in the dentate gyrus, detecting the RbAp48 protein is abundant in the hippocampus of young, but becomes increasingly scarce as it ages and evolves Alzheimer’s disease. Also described a decrease in the mitochondrial DNA content (mtDNA) in the CSF, which can be a preclinical indicator of the disease.

Además de los clásicos biomarcadores bioquímicos bien conocidos de Alzheimer, como la β-amiloide 1-42, la proteína T-tau y proteínas de p-tau detectados en sangre, se han realizado investigaciones acerca de concentraciones reducidas de amiloide β1-42 en líquido cefalorraquídeo, asociadas a la presencia de placas de amiloide ß y elevadas concentraciones de tau, tau181 fosforilada y VILIP -1, la presencia de los ovillos neurofibrilares y la relación de lesión neuronal/muerte neuronal,van a aparecer en los portadores asintomáticos de la mutación de 10 a 20 años antes de la edad estimada de aparición de los primeros síntomas y antes de la detección de los déficits cognitivos. Sin embargo, las concentraciones de estos biomarcadores en LCR disminuyeron después de la aparición de los primeros síntomas de la enfermedad. Por último destacábamos que se están utilizando un panel donde se detectan  hasta 10 lípidos en una muestra de sangre periférica y encontraron que este panel de biomarcadores ha sido capaz de predecir qué participantes, los cuales eran cognitivamente normales al inicio del estudio, se desarrollarían deterioro cognitivo amnésico leve o una Enfermedad de Alzheimer a los 2 ó 3 años.

In addition to the well known classical Alzheimer biochemical biomarker, as the β-amyloid 1-42, the T-tau and p-tau proteins found in blood protein, investigations have been made about reduced levels of amyloid liquid β1-42 cerebrospinal associated with the presence of beta amyloid plaques and elevated tau, and phosphorylated tau181 VILIP-1, the presence of neurofibrillary tangles and neuronal injury ratio/neuronal death, will appear in asymptomatic mutation carriers 10 to 20 years before the estimated age of onset of first symptoms and before the detection of cognitive deficits. However, the concentrations of these biomarkers in CSF decreased after the onset of symptoms of the disease. Finally we pointed out that they are using a panel where up to 10 lipids are detected in a sample of peripheral blood and found that this panel of biomarkers has been able to predict which participants who were cognitively normal at baseline, cognitive impairment would develop or amnestic mild Alzheimer disease in 2 or 3 years.

Como vemos la cantidad de investigaciones llega a abrumar, sin que se tenga la idea clara de cual es la mejor solución para llegar al diagnóstico precoz. En todas ellas se habla de un diagnóstico precoz, pero siempre que se hayan desarrollado algunos síntomas del deterioro cognitivo. Hoy venimos a añadir nuevas investigaciones acerca de estos predictores, así hemos encontrado en la revista Alzheimer & Dementia, el artículo “CSF Aβ1-42 combined with neuroimaging biomarkers in the early detection, diagnosis and prediction of Alzheimer’s disease“, donde se viene a recoger los estudios realizados con uno de los biomarcadores clásicos utilizados ya en los distintos estudios previos, como es la β-amiloide 1-42, pero ahora se propone combinándola con los estudios de imagen, en concreto una tomografía con emisión de positrones en el cortex temporo-parietal y una Resonancia Magnética Nuclear en el lóbulo temporal y del cortex parietal. Este estudio preconiza que la combinación de biomarcadores químicos en líquido cefalorraquídeo (LCR) con estudios de imagen son más importantes por dos aspectos: por un lado para dilucidar las causas subyacentes de las reducciones del β-amiloide 1-42 en predemencia y en Enfermedad de Alzheimer y por otro lado para encontrar una combinación de imagen y biomarcadores del LCR que pueden maximizar la predicción de la aparición de una demencia en pacientes ancianos cognitivamente sanos.

As we see the amount of research reaches overwhelming, without a clear idea of ​​what is the best solution to achieve early diagnosis have. They all speak of an early diagnosis, but whenever they have developed some symptoms of cognitive impairment. Today we come to add new research on these predictors, and we found in the journal Alzheimer’s & Dementia, the article “CSF Aβ1-42 combined with neuroimaging biomarkers in the early detection, diagnosis and prediction of Alzheimer’s disease“, where you come to pick studies with one of the classic and biomarkers used in various studies, such as the β-amyloid 1-42, but now proposed combining with imaging studies, namely positron emission tomography in the temporal cortex-parietal and Nuclear Magnetic Resonance in the temporal lobe and parietal cortex. This study recommends that a combination of chemical biomarkers in cerebrospinal fluid (CSF) imaging studies are important for two aspects: firstly to elucidate the underlying causes of reductions in β-amyloid 1-42 and pre-dementia disease Alzheimer and secondly to find a combination of image and CSF biomarkers that can maximize the prediction of the onset of dementia in cognitively intact elderly.

Sin embargo y a pesar de lo esperanzador que podrían considerarse estos marcadores bioquímicos para el diagnóstico precoz del Alzheimer, en otro artículo publicado recientemente en la misma revista Alzheimer & Dementia, titulado “The influence of cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers on clinical dementia evaluations” en el que se realizó un estudio clínico de 193 pacientes con Enfermedad Alzheimer donde los médicos que siguen a estos pacientes además de la evaluación clínica se le preguntó por la utilidad de los biomarcadores y concluye el estudio que, aunque los médicos informaron  del uso poco frecuente y de la baja utilidad percibida de los biomarcadores del LCR, se muestran que los valores de estas pruebas para aquellos médicos que han podido contar con ellas, ha provocado que estos últimos tengan más probabilidades de hacer un diagnóstico relacionado con esta enfermedad, el aumento de la fiabilidad de dicho diagnóstico y ha llevado a los médicos a iniciar el tratamiento con más frecuencia que los médicos que no tenían dicha información. Por lo tanto su utilidad es indiscutible aunque por otro lado la accesibilidad de los médicos a dichas investigaciones está todavía por ver.

However, despite what might be considered encouraging that these biochemical markers for early diagnosis of Alzheimer’s, in another recent article in the same journal Alzheimer’s & Dementia, entitled “The Influence of cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers on clinical dementia evaluations” in which a clinical study of 193 patients with Alzheimer’s disease where doctors who follow these patients in addition to clinical assessment asked about the utility of biomarkers and the study concludes that although the physicians reported infrequent use was performed and low perceived usefulness of CSF biomarkers, is that the values ​​of these tests to those physicians who have been able to count them, caused the latter are more likely to make a diagnosis associated with this disease, increased reliability of the diagnosis and has led doctors to begin treatment more often than physicians who did not have such information. Thus their usefulness is unquestionable but otherwise the availability of physicians to such investigations remains to be seen.

Por último los miembros del grupo de consenso de la Iniciativa para la normalización de los biomarcadores del Alzheimer (ABSI), han publicado en la revista anteriormente mencionada una guía para el uso clínico de los biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En concreto en el artículo “The clinical use of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimer’s disease diagnosis: A consensus paper from the Alzheimer’s Biomarkers Standardization Initiative“. En dicho artículo se identificaron los problemas que podrían encontrarse los médicos con el uso de biomarcadores de LCR en el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer en cualquier etapa de la enfermedad. Se ha llegado al consenso de que la punción lumbar para el análisis de biomarcadores en LCR debe ser considerada como una prueba clínica de rutina en pacientes con demencia de inicio temprano, en la fase prodrómica o con Enfermedad de Alzheimer atípica. Además, se llegó a un consenso sobre qué biomarcadores de usar, cómo los resultados deben ser interpretados, y posibles factores de confusión. Los miembros de la ABSI están convencidos de que el uso de biomarcadores en LCR es el camino a seguir para la detección precoz de la Enfermedad de Alzheimer y para permitir el tratamiento precoz de la enfermedad en la fase prodrómica, una vez que se disponga de medicamentos eficaces. Por otra parte, también se propone la adecuación de la medición de estos biomarcadores como un análisis de primera línea para el diagnóstico frente a las técnicas de imagen, en base a la gran cantidad de evidencias en términos de sensibilidad, especificidad y los costos comparados de ambas pruebas complementarias.

Finally the group consensus of the Initiative for the Standardization of Biomarkers of Alzheimer (ABSI), published in the journal aforementioned guidelines for the clinical use of biomarkers in the cerebrospinal fluid (CSF). Specifically in the article “The clinical use of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimer’s disease diagnosis: A consensus paper from the Alzheimer’s Biomarkers Standardization Initiative“. In this article the problems that might be encountered doctors using CSF biomarkers in the diagnosis of Alzheimer’s disease at any stage of the disease were identified. It has reached a consensus that the lumbar puncture for CSF biomarker analysis should be considered as a clinical routine test in patients with early onset dementia, in the prodromal phase or with atypical Alzheimer’s disease. He also reached a consensus on which biomarkers to use, how the results should be interpreted, and potential confounders. ABSI members are convinced that the use of biomarkers in CSF is the way forward for early detection of Alzheimer’s Disease and to allow early treatment of the disease at the prodromal stage, once the availability of drugs effective. Moreover, the adequacy of the measurement of these biomarkers as an analysis of first-line diagnosis versus imaging techniques is also proposed, based on the large amount of evidence in terms of sensitivity, specificity, and comparative costs of two additional tests.

Therefore, as an abstract and following the recommendations of ABSI Group, from amplia-mente.com believe that the diagnosis of certain tables of cognitive impairment, especially in the very young, in pictures where there is a clear family involvement and which can be implemented therapeutic techniques that reduce the severity of symptoms, should be applied these new diagnostic techniques using biomarkers in CSF. From the point of view of Legal Medicine, this early diagnosis can be very interesting in case of incapacitation or liability, but in patients with an established and/or severe síndrome in elderly and dependent elderly, is necessary to apply these diagnostic methods? Anyway we will continue alert to new research.

Por tanto, como resumen y siguiendo las recomendaciones del Grupo ABSI, desde amplia-mente.com creemos que el diagnóstico de determinados cuadros de Deterioro cognitivo, sobre todo en personas muy jóvenes, en cuadros donde haya una clara implicación familiar y donde se puedan implementar algunas técnicas terapéuticas que rebajen la gravedad de los síntomas, deberían de ser aplicadas estas nuevas técnicas diagnósticas mediante biomarcadores en LCR. Desde el punto de vista de la Medicina Legal, este diagnóstico precoz puede ser muy interesante para casos de incapacitación o de imputabilidad, pero en aquellos pacientes con un cuadro instaurado y/o severos, en ancianos mayores y dependientes, ¿es necesario aplicar estos métodos diagnósticos? De todas formas seguiremos atentos a las nuevas investigaciones.

Sebastián Díaz About Sebastián Díaz
Dr. Sebastián Díaz Ruiz, soy Medico Forense en el Instituto de Medicina Legal de Málaga. Me apasiona la Patología Forense. Experto Universitario en Metodología de Investigación en Drogodependencias. Miembro de la Sociedad Española de Patología Forense y de la Asociación de Médicos Forenses de Andalucia. Autor del libro “Manual de Tanatopraxia y Tanatoestética”. Pero ante todo, mi principal inquietud es la investigación y aprender cada día algo nuevo.

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4 comentarios de “Biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer, ¿qué hay de nuevo?

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